Hyaluronsäure

Hyaluronsäure kommt auf natürliche Weise im menschlichen Körper vor und ist ein wichtiger Bestandteil des Haut- und Bindegewebes, der Gelenke oder des Glaskörpers im Auge. Aufgrund ihrer besonderen Eigenschaften wird Hyaluronsäure in verschiedenen medizinischen Bereichen wie der ästhetischen Dermatologie, der Orthopädie oder der Augenheilkunde eingesetzt. Hyaluronsäure-Injektionen werden zur Korrektur und Modellierung verschiedener Körpereiche wie der Brüste, Oberschenkel oder Augenbrauen, zur Reduzierung von Falten, Augenringen oder Tränenfurchen oder zur Behandlung von Arthrose eingesetzt. Orale und topische Hyaluronsäure-Präparate werden verwendet, um die Haut zu pflegen und Falten zu lindern, die Feuchtigkeit der Augen zu erhalten oder die Wundheilung zu fördern.

Artikel durch 42 anerkannte Studien verifiziert

Hyaluronsäure – Vorkommen, Anwendung und Wirkung von Hyaluronsäure-Präparaten und Füllstoffen

Hyaluronsäure ist den meisten Menschen als Botox-Alternative und Bestandteil von Cremes, die Falten lindern und die Haut mit einer Extra-Portion Feuchtigkeit versorgen sollen, bekannt. Hyaluronsäure-Füllstoffe, die in die Haut injiziert werden, um den Symptomen der natürlichen Alterung entgegen zu wirken? Was auf den ersten Blick verpönt klingt, ist für viele Anwender ein Heilmittel, das nicht nur körperliche, sondern auch psychische Beschwerden lindert. Falten, Augenringe und Tränenfurchen entwickeln sich nicht nur mit dem Alterungsprozess – auch äußere Einflüsse oder innere Belastung machen sich auf unserer Haut bemerkbar, sodass einige Personen auch innerlich unter den äußeren Symptomen leiden, während andere gesegnet sind und lange von Falten und ähnlichen Symptomen verschont bleiben.

Dabei sollte man sich stets vor Augen halten, dass Hyaluronsäure kein Fremdstoff, sondern auf natürliche Weise im menschlichen Körper enthalten ist. Sie ist ein wichtiger Bestandteil aller Gewebe und kommt in Haut- und Bindegewebe, den Gelenken und auch im Auge vor. Als Füllstoff spielt die endogene (körpereigene) Hyaluronsäure eine wichtige Rolle für die Gesundheit, Feuchtigkeit und Elastizität der Haut. Es liegt nahe, dass Hyaluronsäure, die von außen in den Körper geführt wird, diese Funktionen übernehmen bzw. unterstützen und körperliche Symptome wie Falten, Augenringe oder Tränenfurchen lindern kann. Heute legen zahlreiche Studien den vorteilhaften Effekt von Hyaluronsäure-Füllstoffen dar.

Doch ist Hyaluronsäure ist nicht nur für die ästhetische Dermatologie, sondern auch für andere medizinische Bereiche wie die Orthopädie oder Ophthalmologie (Augenheilkunde) von Bedeutung. So ist Hyaluronsäure ein Bestandteil von Kontaktlinsen, da sie die Feuchtigkeit der Augen erhält und den Tränenfilm stabilisiert. In der Orthopädie wird Hyaluron zur Behandlung von Gelenkerkrankungen wie Arthrose eingesetzt, um Schmerzen zu lindern und als Schmierstoff den reibungslosen Ablauf der Gelenkbewegungen zu unterstützen.

In diesem Artikel werden das Vorkommen und die Funktionen von Hyaluronsäure im menschlichen Körper genauer unter die Lupe genommen und anhand von Studien gezeigt, was die orale Administration von Hyaluronsäure-Präparaten, die Anwendung auf der Haut oder Injektionen in die Haut oder Gelenke bewirken. Dabei gehen wir sowohl auf die Möglichkeiten und positiven Effekte als auch auf mögliche Nebenwirkungen der verschiedenen Anwendungen ein.

Was ist Hyaluronsäure?

Hyaluronsäure ist ein Mehrfachzucker, das in allen Geweben und Körperflüssigkeiten von Wirbeltieren enthalten ist, und ein wichtiger Bestandteil des Bindegewebes. Hyaluronsäure erfüllt eine Reihe von Funktionen im menschlichen Körper erfüllt und spielt insbesondere für die Gesundheit der Haut, Knochen und Gelenke eine wichtige Rolle. Es handelt sich dabei um ein Polysaccharid (Mehrfachzucker), das zur Familie der Glycosaminoglycane gehört (1).

Hyaluronsäure besteht aus:

  • zwei Zuckern
  • Glucoronsäure
  • N-Acetylglucosamin – einem Monosaccharid (Einfachzucker)

Hyaluronsäure liegt normalerweise als hochmolekulare Masse in der Gelenkflüssigkeit (Synovia) vor, die in Gelenken und Knorpel zu finden ist und das Gewebe der Augen und Haut umgibt (1).

Wo im Körper befindet sich Hyaluronsäure?

Hyaluronsäure kommt in allen Wirbeltieren vor und ist ein wesentlicher Bestandteil der extrazellulären Matrix, die zwischen den Zellen liegt (2). Sie ist in folgenden Bereichen zu finden:

  • im Hautgewebe
  • im Glaskörper im Auge
  • in der Gelenkflüssigkeit
  • in der Matrix der Kumuszellen, welche die gereifte Eizelle umgeben
  • in der pathologischen Matrix der Arterienwand, die die Arterie bei einer Schädigung verschließt

Die größte Menge an Hyaluron, ca. 50 Prozent der gesamten Hyaluronsäure, befindet sich mit 7–8 g im Hautgewebe des Menschen (2). Dort kommt es sowohl in der mittleren Hautschicht, die auch als Lederhaut oder Dermis bezeichnet wird, als auch in der oberen Hautschicht, der Epidermis, vor. Interessanterweise besteht die mittlere Hautschicht hauptsächlich aus einer extrazellulären Matrix mit einer spärlichen Hyaluron-Menge, während die obere Hautschicht besonders viel Hyaluron enthält. Es wird geschätzt, dass die Dermis ca. 0,5 mg Hyaluron pro Milliliter und die Epidermis 2-4 mg pro Milliliter enthält (3).

Struktur der Hyaluronsäure

Glycosaminoglycane sind eine Klasse natürlicher Makromoleküle, die aufgrund ihrer Struktur in verschiedene Gruppen eingeteilt wird – darunter die Hyaluronsäure (2). Aufgrund ihrer vielfältigen Anwendungsmöglichkeiten sind sie für verschiedene gesundheitliche Bereiche wie die Biomedizin, die Veterinärmedizin, die Pharmazie und auch für kosmetische Anwendungen von großem Interesse. ein anziehendes Interesse zeigen (4) (5).

Hyaluronsäure ist ein natürlich vorkommendes lineares Polysaccharid, das aus sich wiederholenden Einheiten aus Disacchariden (Zweifachzuckern), N-Acetylglucosamin und D-Glucoronsäure besteht, die durch glykosidische Bindungen verknüpft werden. Sie unterscheidet sich in ihrer Struktur durch das Fehlen von sulfatierten Gruppen und einem Mangel an kovalent verknüpften Peptiden von anderen Glycosaminoglycanen (6).

Hyaluronsäure ist die wichtigste Substanz in der Gelenkflüssigkeit. Sie reguliert deren Viskosität (Zähflüssigkeit) und dient darüber hinaus als Schmierstoff für den Knorpel. Gesunde Gelenke enthalten ca. 2,3 g Hyaluronsäure pro Liter (2).

Makromolekulare Hyaluronsäure-Ketten werden aus D-Glucuronsäure und N-Acetyl-D-Glucosamin-Disacchariden aufgebaut. Ein Molekül mit einer Masse von 10 MDa enthält 25.000 Disaccharid-Einheiten in den Ketten, die durch hydrophobe (wasserabweisende) Bindungen zusammengehalten werden (7). Die Länge der Polysaccharid-Ketten und das Molekulargewicht der Hyaluronsäure sind in den verschiedenen Geweben sehr unterschiedlich (2). In normalen Geweben hat ein Hyaluronsäure-Molekül (10 MDa) hat eine Dicke von 1 nm und eine Länge von 25 mm (7). Das Molekulargewicht von Hyaluronsäure liegt in gesunden Gelenken bei ca. 7 MDa, bei ungesunden Gelenken hingegen bei ca. 4,8 MDa (2).

Hyaluronsäure ist in fast allen biologischen Flüssigkeiten und Geweben in größeren Mengen vorhanden. So ist sie in Geweben wie dem Knorpel, der Gelenkflüssigkeit, der Haut, der Nabelschnur oder dem Glaskörper im menschlichen Auge enthalten.

Funktion der Hyaluronsäure

Eine wesentliche Aufgabe der Hyaluronsäure liegt darin, als Schmierstoff für die Gelenke zu fungieren und die erforderlichen viskoelastischen Eigenschaften der Gelenke beizubehalten (2), um reibungslose und schmerzfreie Bewegungen zu ermöglichen. Wenn Hyaluron durch die Einwirkung von freien Radikalen oder bestimmten Enzymen abgebaut wird, verliert die Gelenkflüssigkeit ihre schmierenden Eigenschaften, was zu einem erhöhten Gelenkverschleiß, Schmerzen und Gelenkerkrankungen wie Arthritis führt.

Darüber hinaus spielt Hyaluronsäure eine wichtige Rolle für die Gesundheit und Elastizität der Haut. Aufgrund ihrer stark anionischen Eigenschaften kann sie Wasser binden und speichern, Volumen erzeugen und strukturelle Unterstützung zu bieten (2). So wird das Hautgewebe mit Hyaluronsäure und Wasser „aufgefüllt“, wodurch Falten gelindert werden. Das Älterwerden geht mit einer verminderten Produktion von Hyaluronsäure und Kollagen in der Haut einher. Sobald die Haut ihre viskoelastischen Eigenschaften verloren hat, kommt es zu einer Faltenbildung. Hautfüller mit Hyaluronsäure wirken der Alterung entgegen, indem sie das verlorene Volumen ersetzen. Außerdem erhöhen Hyaluronsäure-Füllstoffe die Kollagenproduktion und modulieren die Form von Fibroblasten – den wesentlichen Zellen des Bindegewebes.

Gewinnung und Herstellung von Hyaluronsäure

Aufgrund ihrer einzigartigen viskoelastischen Eigenschaften – sie vereinen Merkmale von Flüssigkeiten und Festkörpern und verformen sich abhängig der Temperatur oder ähnlicher Faktoren – und ihrem Beitrag als Schmier- und Füllstoff wird Hyaluronsäure für zahlreiche medizinische Anwendungen und insbesondere in der ästhetischen Dermatologie und Orthopädie genutzt. Für solche Anwendungen kann Hyaluronsäure aus tierischen Materialien gewonnen oder biotechnologisch aus fermentierten Hefeproteinen hergestellt werden. Von Tieren stammende Hyaluron-Füllstoffe werden aus Hahnenkämmen extrahiert, wohingegen die vegetarische Produktion von Hyaluronsäure durch die Biofermentation von Bakterien der Spezies Streptokokken (Streptococcus) erfolgt (8).

Die verwendeten Hyaluronsäure-Füllstoffe können auch anhand ihrer Herstellungsmethode  klassifiziert werden. Dabei wird zwischen der partikulären und der partikelfreien Herstellung unterschieden. Bei einem aus Partikeln hergestellten Hyaluronsäure-Produkt bestimmt die Partikelgröße über seine Langlebigkeit. Bei einem partikelfreien Hyaluronsäure-Produkt ist die Vernetzungsdichte der entscheidende Faktor (8).

Hyaluronsäure-Füllstoff enthält modifizierte Hyaluronsäure-Partikel, die vernetzt sind. Dadurch kann eine konzentrierte Hyaluronsäure hergestellt werden, die gegenüber dem chemischen und physikalischen Abbau widerstandsfähiger ist. Mit dem Abbau des Hyaluronsäure-Füllstoffs tritt langsam Wasser an seine Stelle, was zu einem weniger konzentrierten Hyaluronsäure-Gel führt, das jedoch die gleiche Menge an Volumen einnimmt, da es mit Wasser aufgefüllt wird. Dieser Prozess wird als isovolumetrischer Abbau bezeichnet. Die Effekt von Hyaluronsäure-Füllstoffen hält je nach Einsatzgebiet, dem verwendeten Füllstoff und der Injektionstechnik bis zu 6 Monate an (8).

Einsatzgebiete von Hyaluronsäure

Hyaluronsäure dient in erster Linie als Schmier- und Füllstoff. Damit wird Hyaluronsäure in verschiedenen medizinischen Bereichen verwendet, wie der ästhetischen Dermatologie, etwa zur Linderung von Falten, in der Orthopädie oder der Augenheilkunde (2).

Hyaluron wird verwendet:

  • als Schmierstoff für die Gelenke: zur Förderung der Gelenkgesundheit und zur Behandlung von Gelenkerkrankungen wie Arthrose (Osteoarthritis)
  • als Füllstoff für die Haut: zur Reduzierung von Falten oder gegen Augenringe und Tränenfurchen
  • in Augentropfen zur Behandlung von trockenen und gereizten Augen
  • zur Förderung der Wundheilung

Wir stellen euch die Möglichkeiten und Einsatzgebiete von Hyaluronsäure anhand der Übersichtsarbeit von Salwowska et al. (9) vor:

Ästhetische Dermatologie

Natriumhyaluronat, die für kosmetische und medizinische Zwecke verwendete Version der Hyaluronsäure, die aus tierischen Quellen oder der Biofermentation von Bakterien gewonnen und weiterverarbeitet wird, ist derzeit der am häufigsten verwendete kosmetische Füllstoff. Genauer handelt es sich dabei um das Natriumsalz der Hyaluronsäure. Seine Aufgabe ist es, den extrazellulären Gewebsraum – den Raum zwischen den Zellen – aufzufüllen. Damit können oberflächliche Falten aufgefüllt werden, wodurch die Haut elastisch und geschmeidig wird. Dabei wird die Hyaluronsäure in die Haut injiziert. Dieser Prozess wird als Faltenunterspritzung bezeichnet. Vernetzte Präparate werden zur Korrektur von Gesichtskonturen verwendet und können bei Frauen die Brust, bei Männern den Brustkorb oder das Gesäß modellieren.

Hervorragende Effekte lassen sich aufgrund der viskoelastischen Eigenschaften (der Verformbarkeit) von Hyaluron und der Nutzung von modifizierten und widerstandsfähigeren Hyaluronsäure-Partikeln in folgenden Bereichen erzielen:

  • Korrektur von Nasolabialfalten und Falten um den Mund
  • Milderung der horizontalen Stirnfalten
  • Faltenunterspritzung allgemein
  • Anheben der Augenbrauen
  • Positionierung der Nase
  • Veränderung der Form und des Volumens der Lippen
  • Modellierung der Wangen
  • Modellierung des Kinns
  • Körperformung (Vergrößerung und Modellierung von Brüsten, Oberschenkel, Gesäß und Waden)
  • Modellierung der Schamlippen (Labiaplastik)

Bei der Verwendung von Hyaluronsäure werden kleine Mengen intradermal injiziert, also in die oberen Hautschichten gegeben, oder subkutan injiziert, also etwas tiefer in die „Unterhaut“ in das sogenannte subkutane Gewebe gegeben, um eine Füllwirkung von 6 Monaten zu erzielen.

In Drogerien werden darüber hinaus Cremes und orale Formulierungen verkauft, die Natriumhyaluronat enthalten – hier ist der Effekt jedoch nicht belegt (2). Bisher haben keine randomisierten Studien eine anhaltende Faltenreduzierung oder andere positive Effekte unter der Verwendung von Cremes und oralen Formulierungen bestätigt. Hochmolekulares Natriumhyaluronat wird in Produkten zur Pflege von Augen, Gesicht, Hals und Körper sowie in Produkten gegen Cellulite und Dehnungsstreifen verwendet. Es zeichnet solche Kosmetika dadurch aus, dass sie eine Schutzschicht bilden – und die Haut erscheint weicher und fühlt sich geglättet an. Natriumhyaluronat dringt jedoch nicht in tiefere Hautschichten ein, sodass die Haut nicht wirklich aufgefüllt wird, sondern bedeckt das Stratum corneum (die Hornschicht) und erhält die Feuchtigkeit der Haut (10) (11) (12) (13) (14).

Orthopädie

Da Hyaluronsäure natürlich in Gelenkkapsel, Gelenkknorpel und der Gelenkflüssigkeit vorkommt, ist die Verwendung von Hyaluronsäure in der Orthopädie weit verbreitet. Dort wird Hyaluron hauptsächlich bei Gelenkerkrankungen wie Arthrose oder rheumatoider Arthritis eingesetzt, wobei der Wirkstoff in das Gelenk injiziert wird. Arthrose ist die am häufigsten auftretende Gelenkerkrankung und führt zu erheblichen Beeinträchtigungen und einer Verschlechterung der Lebensqualität. Es tritt ein Ungleichgewicht zwischen dem Prozess der Bildung und der Zerstörung des Gelenkknorpels auf, mit dem der Gelenkknorpel zunehmend zerstört wird (15).

Zu den intraartikulären Veränderungen (Veränderungen in der Gelenkkapsel), die bei dieser Krankheit beobachtet werden können, gehören eine Abnahme der Glycosaminoglycane, eine Zunahme von Proteoglykanen und kollagenabbauenden Enzymen sowie Wasserverlust. Änderungen der endogenen (körpereigenen) Hyaluronsäure hängen von der Verringerung ihrer Molekularmasse und Konzentration ab (16) (17). Infolge von Entzündungen werden vermehrt reaktive Sauerstoffspezies gebildet, die für den Abbau von Kollagen, Laminin – einem kollagenähnlichen Glykoprotein – und Hyaluronsäure verantwortlich sind (18). Die dadurch entstehenden Hyaluronsäure-Fragmente setzen, vereinfacht erklärt, einen Teufelskreis verstärkter Entzündungsreaktionen fort.

Die in der Gelenkflüssigkeit vorkommende Hyaluronsäure ist eine Verbindung mit hoher molekularer Masse und antioxidativer Aktivität. Sie wirkt einer Schädigung durch freie Radikale entgegen und neutralisiert diese (19). Die kommerziell erhältlichen Injektionen, die in die Gelenke gegeben werden und Hyaluronsäure enthalten, unterscheiden sich untereinander durch ihre molekulare Masse und ihre Sterilität – es enthält jedoch keine von ihnen Hyaluronsäure mit einer Molekularmasse, die mit der körpereigenen Hyaluronsäure identisch ist. Dass bedeutet zwar, dass die kommerzielle Hyaluronsäure von der im Körper natürlich vorhandenen Hyaluronsäure abweicht, dennoch ist eine Wirkung nicht auszuschließen.

Hochmolekulare Hyaluronsäure reduziert die Migration von Entzündungszellen, was eine gute Barriere für den Entzündungsprozess darstellt und vor dem schädigenden Einfluss der freien Radikale schützt (18) (19). Der wichtige Gesichtspunkt in Bezug auf die Entwicklung von Arthrose ist der hemmende Effekt von Hyaluronsäure auf den Abbau von Chondrozyten (Knorpelzellen) und der stimulierende Effekt auf die Proteoglykansynthese – die durch den Verlust von Hyaluronsäure beeinträchtigt werden. Darüber hinaus besitzt Hyaluronsäure eine schmerzstillende Wirkung und die mit Arthrose verbundenden Schmerzen scheinen zumindest teilweise auf die geringe Menge an Hyaluronsäure zurückzuführen zu sein (16) (17) (20) (21).

Intraartikuläre Hyaluronsäure-Präparate – also solche, die in das Gelenk injiziert werden – zeichnen sich durch eine gute Verträglichkeit, ihren therapeutischen Effekt und insbesondere ihre Leistung in der Schmerzreduktion aus, die in randomisierten Studien bestätigt wurden (17) (22). Ein sehr wichtiger Vorteil von intraartikulären Injektionen liegt darin, dass keine Nebenwirkungen bekannt sind (23). Studien haben gezeigt, dass Hyaluronsäure die Synthese der Knorpelmatrix fördert, deren Abbau verhindert, Entzündungen reduziert, die Synthese der endogenen Hyalurons anregt und die Widerstandsfähigkeit und Feuchtigkeit des Knorpels verbessert (16) (17).

Eine spürbare Wirkung tritt einige Zeit nach der Anwendung auf und hält im Vergleich zur Verwendung von Glukokortikoiden – von Gelenkspritzen, die sonst zur Behandlung von Arthrose eingesetzt werden – über einen längeren Zeitraum an. Es zeigt sich, dass Glukokortikoide die Schmerzen schneller lindern, gleichzeitig jedoch nur für eine kürzere Zeit. Es ist daher nicht auszuschließen, dass sich die beiden Behandlungsmethoden ergänzen könnten (9).

Häufig zeigen Patienten ein erhöhtes Interesse an oralen Hyaluronsäure-Präparaten, bei denen eine Injektion ausbleibt. Aus den verfügbaren Studien geht hervor, dass eine orale Supplementierung (Nahrungsergänzung) positive Auswirkungen auf das Schmerzniveau und die Lebensqualität haben kann. Die Schwächen dieser Befunde sind jedoch auf die unzureichende Größe der untersuchten Gruppen zurückzuführen – womit ein voreingenommenes Ergebnis vorliegen könnte (siehe: Hyaluronsäure bei Arthrose).

Augenheilkunde

Hyaluronsäure findet in der Ophthalmologie (Augenheilkunde) vielfältige Anwendung und wird sowohl als Mittel zur Augenpflege als auch in operativer Hinsicht eingesetzt. Aufgrund seiner viskoelastischen Eigenschaften wird Hyaluron häufig als Schmiermittel-Komponente verwendet. So stellt es häufig den Hauptbestandteil in künstlichen Tränenformulierungen dar und wird zur Linderung des trockenen Auges verwendet. Es reduziert Reizungen, spendet Feuchtigkeit und gleicht den Mangel an Natriumhyaluronat im Tränenfilm aus (9).

Augentropfen werden von Personen verwendet, die Kontaktlinsen tragen, wobei Hyaluron den Tränenfilm stabilisiert und die Reibung beim Blinzeln sowie die Symptome von trockenen, gereizten Augen lindert. Mehr als 50 Prozent der Befragten geben ein trockenes Auge als wesentlichen Grund dafür an, auf Kontaktlinsen zu verzichten. Präparate mit Hyaluronsäure unterscheiden sich von anderen Augentropfen, da diese meist künstliche Substanzen und Konservierungsmittel enthalten, wohingegen Präparate mit Hyaluron in der Regel frei davon sind, und deshalb Rückstände auf der Augenoberfläche hinterlassen. Außerdem verteilen sich andere Präparate häufig nicht gleichmäßig auf der Oberfläche der Augen, was zu einer unscharfen Sicht und Sehstörungen führen kann. Hyaluronsäure wiederum lindert die Reibung dank ihrer viskoelastischen und hydrophilen Eigenschaften, verringert die Verdunstung von Tränenflüssigkeit, wirkt dadurch einem Tränenmangel entgegen und erhält die Feuchtigkeit der Augen. Auch ist es vorteilhaft, dass die Produkte, bei denen Wasser durch Hyaluronsäure ersetzt wird, auch im Winter einfach und sicher verwendet werden können, da die die Blutgefäße der Bindehaut nicht erweitert werden (9) (10) (24).

Hyaluronsäure spielt auch eine wichtige Rolle in der Augenchirurgie. Sie wird hauptsächlich deshalb verwendet, da sie vorteilhafte Bedingungen für die Heilung des postoperativen Bereichs erschafft. Sie Hyaluron stabilisiert den Tränenfilm, beschleunigt den Heilungsprozess, minimiert das Risiko von Adhäsionen (Verwachsungen bzw. Verklebungen) nach der Operation, verringert die Bildung freier Radikale und normalisiert den Augeninnendruck. Hyaluronsäure wird eingesetzt bei Operationen des vorderen Augenabschnitts, etwa bei:

  • Trabekulektomie (zur langfristigen Senkung des Augeninnendrucks)
  • Grauer Star / Kataraktentfernung
  • Behandlung von Glaukomen
  • refraktive Chirurgie (Operationen zur Veränderung der Gesamtbrechkraft des Auges zur Korrektur von Abbildungsfehlern)
  • Hornhautplastik

Onkologie

Ein weiterer medizinischer Bereich, in dem die Hyaluronsäure eine wichtige Rolle spielt, ist die Onkologie – also das Teilgebiet der Medizin, das sich mit der Entwicklung und Prävention, der Diagnostik und der Behandlung von Krebserkrankungen befasst. Dabei sollte zunächst betont werden, dass sowohl Hyaluronsäure als auch ihr Gegenstück, die Hyaluronidase – das Enzym, das für den Abbau von Hyaluronsäure verantwortlich ist – konzentrations- und herkunftsabhängige Pro- und Antitumorwirkungen haben können. Das bedeutet, dass sie die Entwicklung von Tumoren sowohl hemmen als auch fördern können (9).

Viele Tumoren zeigen einen erhöhten Hyaluronsäure-Gehalt im Stroma des Tumors und der umgebenden Gewebematrix, was in der Regel mit einer schlechten Prognose verbunden ist. Das ist darauf zurückzuführen, dass eine erhöhte Bildung von Hyaluronsäure mit Apoptose, Arzneimittelresistenz und Invasivität verantwortlich ist. Der Anstieg der Hyaluronsäure in der Tumorumgebung ist mit einem erhöhten interstitiellen Druck verbunden, der zur einer Verengung des Lumens – also des inneren Hohlraums – der versorgenden Blutgefäße führen kann. Dieses Phänomen führt zu Hypoxie (Sauerstoffmangel) und Arzneimittelresistenz. Neben den oben genannten physikochemischen Eigenschaften spielt HA eine äußerst wichtige Rolle in der Tumorphysiologie (25) (26) (27).

Darüber hinaus scheint Hyaluronsäure die Tumorprogression (Weiterentwicklung des Tumors) zu fördern, indem es die Bildung von Stromazellen und die Angiogenese (das Wachstum der Blutgefäße) begünstigt (28). Es wird angenommen, dass die hochmolekulare Hyaluronsäure für die Migration, Zelldifferenzierung und Gewebesammlung von Vorläuferzellen verantwortlich ist. Der Prozess der Angiogenese ist einer der grundlegenden Prozesse, die für das Überleben von Krebs notwendig sind. Aufgrund der reichlichen Blutversorgung können Tumore wachsen und metastasieren. Darüber hinaus soll Hyaluronsäure die Entwicklung von Neoplasmen begünstigen.

Auf der anderen Seite spielen Hyaluronidasen – Enzyme, die Hyaluron abbauen – eine wichtige Rolle in der Krebstherapie. Unter den berichteten Ergebnissen wurde eine Verringerung des Tumorwachstums und der DNA-Synthese in Krebszellen festgestellt. Die Verabreichung von Hyaluronidase in Kombination mit antineoplastischen Mitteln ermöglicht es ihnen, leichter in die Zelle einzudringen, wodurch Patienten besser auf die Behandlung ansprechen und geringere Arzneimittel-Dosen verwendet werden können. Hyaluronidasen werden deshalb seit einiger Zeit in der Chemotherapie eingesetzt. Ebenfalls wie die Hyaluronsäure selbst können auch sie die Entwicklung von Tumoren zwar hemmen, jedoch auch fördern, wobei der Effekt von verschiedenen Faktoren abhängig zu sein scheint (9) (25) (29) (30) (31).

Nebenwirkungen von Hyaluronsäure

Ob bei der Verwendung von Hyaluronsäure Nebenwirkungen auftreten, ist von der Art der Anwendung abhängig. Während die intraartikuläre Injektion (Injektion in das Gelenk) von Hyaluron sicher ist und bis auf leichte Schmerzen oder Schwellungen keine Nebenwirkungen bekannt sind (9) (23), kann es nach einer Faltenunterspritzung oder der Modellierung bestimmter Partien mit Hyaluronsäure-Füllstoffen zu verschiedenen unerwünschten, meist milden Begleiterscheinungen kommen. Die häufigsten Nebenwirkungen von Hyaluronsäure-Füllstoffen sind (8):

  • Schmerzen
  • Rötungen
  • Juckreiz
  • Schwellungen
  • Blutergüsse

Die Symptome halten in der Regel nicht länger als sieben Tage an und können gelindert werden, indem eine Eispackung auf die Injektionsstelle aufgetragen oder diese anderweitig gekühlt wird und Medikamente oder Nahrungsergänzungsmittel, die blutverdünnend wirken und das Blutungsrisiko erhöhen, eine Woche vor dem Eingriff abgesetzt werden (8). Dazu zählen Aspirin, nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAIDs), Vitamin E, Fischöl, Johanniskraut oder Ginkgo. Sie werden zur Prävention von Arteriosklerose (Arterienverkalkung) und zur Senkung des Risikos von Herz-Kreislauf-Erkrankungen eingesetzt. Da sie jedoch den Blutfluss fördern, begünstigen sie nach Operationen die Entstehung von Blutergüssen.

Extrem seltene Begleiterscheinungen von Hyaluronsäure-Gel-Injektion sind Infektionen, Fremdkörperreaktionen oder Gewebenekrose. Eine Infektion ist auf das Eindringen von Bakterien durch die Injektionsstelle zurückzuführen, was durch geeignete aseptische Techniken und Vorsichtsmaßnahmen verhindert werden kann. Eine Gewebenekrose kann durch einen Gefäßverschluss infolge einer intraarteriellen Injektion von Hyaluronsäure-Füllstoff verursacht werden. Wenn ein Verdacht auf eine nachteilige Komplikation besteht, sollte sofort dar Gegenspieler der Hyaluronsäure – die Hyaluronidase – angewendet werden, wodurch sich die Hyaluronsäure-Partikel auflösen. Auch kann es zu Fremdkörperreaktionen kommen, die vermutlich durch eine Reaktion auf bakterielle Verunreinigungen aus dem Produktionsprozess zurückzuführen sind. Der Reinigungsprozess von Hyaluronsäure-Füllstoffen hat sich jedoch in letzter Zeit stark verbessert, was zu weniger Fällen von Überempfindlichkeitsreaktionen führt (8).

Bei der Durchführung von Lippeninjektionen ist es wichtig zu wissen, ob bei dem Patienten nach einer vorherigen Injektion eine Infektion oder Reaktivierung des Herpes-simplex-Virus aufgetreten ist. Das durch die Injektion verursachte Trauma kann zu einer Reaktivierung des Virus führen. Diese kann durch die Behandlung mit Aciclovir vermieden werden (8).

Wirkung von Hyaluronsäure

Hyaluronsäure, die auf natürliche Weise im menschlichen Körper enthalten und ein wichtiger Bestandteil des Haut- und Bindegewebes, der Gelenke oder des Glaskörpers im Auge ist, fungiert im menschlichen Körper als Füll- oder Schmierstoff und wird so in verschiedenen medizinischen Bereichen wie der ästhetischen Dermatologie, der Orthopädie oder der Augenheilkunde eingesetzt. Hyaluron lindert die Symptome von trockenen und gereizten Augen, Reizungen, spendet Feuchtigkeit und korrigiert den Mangel an Natriumhyaluronat im Tränenfilm, wodurch dieser stabilisiert wird – und ist zum Beispiel in Kontaktlinsen zu finden. Im Bereich der Dermatologie unterstützt Hyaluron die Wundheilung, etwa bei Geschwüren, und reduziert als Füllstoff Falten. Studien zeigen, dass der „auffüllende“ Effekt, unverändert, etwa 6 Monate lang sichtbar ist. Nach 12 Monaten sind noch immer etwa 60 Prozent des Effekts vorhanden. Ein weiteres wichtiges Anwendungsgebiet ist die Orthopädie – hier wird Hyaluron als Schmierstoff für die Gelenke und zur Behandlung von Arthrose eingesetzt. Auch hier demonstrieren diverse Studien die vorteilhaften Wirkung von Hyaluron, das Schmerzen lindert und die Lebensqualität von Arthrose-Patienten verbessern kann.

Hyaluronsäure in der Wundheilung

Der Beitrag von Hyaluronsäure zur Wundheilung wurde in zahlreichen Studien untersucht. In-vitro-Studien legten bereits nahe, dass Hyaluron die Zellen schützt und Entzündungen hemmt – nun bestätigen auch zahlreiche Studien am Menschen, dass Hyaluron die Wundheilung fördert und den Heilungsprozess, zum Beispiel bei Geschwüren – beschleunigt.

  1. Schutz der Zellen durch Hyaluron
    Hyaluronsäure wird immer wieder in in vitro Studien untersucht, die zeigen, dass diese die Geweberegeneration fördert, entzündungshemmend wirkt und die Zellen schützen könnte (32) (33) (34) (35). Eine Studie, in der Hyaluronsäure-Gele in Konzentrationen von 2%, 4% und 8% verwendet wurden, hat gezeigt, dass Hyaluronsäure eine Schutzwirkung auf Hautzellen haben kann, die Ethanol ausgesetzt sind. Sie schützt die Zellen dadurch vor der von Ethanol ausgehenden Zytotoxizität (zellgiftigen Wirkung), in dem sie die Entzündung verringert und die Apoptose verhindert (1).
  2. Wirkung von Hyaluron von der Molekularmasse abhängig
    In einer Studie wurde herausgefunden, dass hochmolekulare Hyaluronsäure mit einer molekularen Masse im Vergleich zu niedrigmolekularer Hyaluronsäure überlegene zytoprotektive (zellschützende) Wirkungen aufweist. Hochmolekulare Hyaluronsäure mit 0,3% erleichterte die Zellmigration und Wundheilung (35). Dieser Unterschied in der Wirksamkeit wurde in weiteren Studien bestätigt. In einer anderen tierexperimentellen Studie förderte hochmolekulare Hyaluronsäure auch die Wundheilung und das Überleben der Zellen, wohingegen die niedrigmolekulare Hyaluronsäure keinen schützenden Effekt hatte (34).
  3. Förderung der Wundheilung bei Geschwüren
    Eine randomisierte kontrollierte Studie (RTC), an der Patienten mit venösen Beingeschwüren teilnahmen, zeigt, dass Hyaluronsäure die Wundheilung fördern kann. Die Patienten wurden in zwei Gruppen eingeteilt, deren Wunden mit einer Mullbinde mit Hyaluronsäure oder mit einer Mullbinde ohne Wirkstoff behandelt wurden. An Tag 45 war die Wunde in der mit Hyaluronsäure behandelten Gruppe durchschnittlich bereits um 73 Prozent reduziert, in der unbehandelten Gruppe waren es 46 Prozent. Bei 31 Prozent der behandelten Patienten konnten die Beingeschwüre bis zu Tag 45 vollständig geheilt werden, im Vergleich zu lediglich 9 Prozent der unbehandelten Gruppe. An Tag 60 waren dies 38 gegenüber 16 Prozent. Die Ergebnisse zeigen, dass Hyaluronsäure die Wundheilung fördern und beschleunigen zu scheint (36).In einer weiteren RTC wurden Patienten mit Druckgeschwüren (Dekubitus) in vier Gruppen eingeteilt, die täglich mit a) einer Dosis PDGF (platelet-rich growth factor), einem von Thrombozyten freigesetzten Wachstumsfaktor, b) zwei Dosen PDGF, c) zwei Dosen PDGF und Hyaluronsäure oder d) gar nicht behandelt wurden. An Tag 36 waren die Geschwüre in allen Gruppen verringert, wobei der Rückgang in den behandelten Gruppen stärker war. Der stärkste Erfolg konnte jedoch in der mit PDGF und Hyaluronsäure behandelten Gruppe beobachtet werden. Hier waren die Geschwüre an Tag 36 im Durschnitt um 80 Prozent verringert und bei 38 Prozent war der Heilungsprozess bereits vollständig abgeschlossen (vs. 32 Prozent in der Gruppe, die zwei Dosen PDGF täglich erhielt) (37).

Hyaluronsäure bei Arthrose

Hyaluronsäure kommt natürlich in Gelenkkapsel, Gelenkknorpel und Gelenkflüssigkeit vor und spielt eine wichtige Rolle für die Erhaltung der Gelenke und deren reibungslose Funktion. Hyaluronsäure ist in der Orthopädie weit verbreitet und wird überwiegend bei Gelenkerkrankungen wie Arthrose oder rheumatoider Arthritis eingesetzt. Hierbei wird Hyaluronsäure als Wirkstoff in das Gelenk injiziert. Da Arthrose mit einem Abbau der Gelenkknorpel, die für reibungslose und schmerzfreie Bewegungen benötigt werden, und folglich mit Schmerzen verbunden ist und Hyaluronsäure als Schmierstoff für die Gelenke fungiert und eine schmerzlindernde Wirkung besitzt, liegt es nahe, dass die Behandlung mit Hyaluronsäure diverse Vorteile für Arthrose-Patienten mit sich bringt. In-vitro- und in-vivo-Untersuchungen zeigen, dass Hyaluron eine knorpelschützende und schmerzlindernde Wirkung besitzt und auch Studien am Menschen zeigen, dass Hyaluronsäure die Gelenkgesundheit unterstützt, die mit Arthrose verbundene Schmerzen reduziert und dadurch die Lebensqualität der Patienten erhöht.

  1. Knorpelschützende Wirkung von Hyaluron (in vitro)
    Studien zeigen, dass Hyaluronsäure die Chondrozyten (Knorpelzellen) schützt und ihren Abbau verhindert. Die chondroprotektive Wirkung der Hyaluronsäure und die Tatsache, dass diese die Produktion von Gewebehemmern der Metalloproteinasen (TIMP-1) durch die Chondrozyten stimulieren, hemmen den Abbau der Knorpelsubstanz (38). In in-vitro-Untersuchungen zeigten Knorpelzellen, die in Gegenwart von Hyaluronsäure kultiviert wurden, eine signifikant höhere DNA-Proliferationsrate und extrazelluläre Matrixproduktion im Vergleich zu den Knorpelzellen, die ohne Hyaluronsäure kultiviert wurden (39).
  2. Schmerzlindernde Wirkung von Hyaluron (in vivo)
    Arthrose und der damit verbundene Abbau der Gelenkknorpel sind mit einer Bewegungseinschränkung und Schmerzen verbunden. Die positive Wirkung von intraartikulärem Hyaluron wurde in vielen Studien an Tieren nachgewiesen, in denen die Reparaturprozesse der Gelenkknorpel beobachtet wurden. Selbstverständlich führt die Injektion von Hyaluron selbst nicht zu einer vollständigen Regeneration der Gelenke, sondern vielmehr zu Vorteilen durch Schmerzreduzierung und damit zu einer geringeren Notwendigkeit von nichtsteroidalen entzündungshemmenden Mittel, was zu einem mehr als akzeptablen Ergebnis führt. Die zukünftige Richtung dieser Therapien wäre die Einführung von Kulturen autologer Chondrozyten, für die HA das ideale Substrat sein könnte (9). Studien bestätigen außerdem, dass Hyaluronsäure die Synthese der Knorpelmatrix fördert, dem Abbau der Knorpel entgegenwirkt und die Synthese des körpereigenen Hyalurons stimuliert und darüber hinaus die Widerstandsfähigkeit und Feuchtigkeit des Knorpels verbessert (16) (17).
  3. Einnahme von Hyaluronsäure-Präparaten bei Arthrose-Patienten
    Bei Arthrose-Patienten wächst das Interesse an oralen Hyaluronsäure-Präparaten, da so auf eine Injektion in das Gelenk verzichtet werden kann. Aus den durchgeführten Studien geht hervor, dass die Einnahme von Hyaluron die mit Arthrose verbundenen Schmerzen reduziert und damit die Lebensqualität der Patienten erhöht. In einer randomisierten Studie war die schmerzlindernde Wirkung von Hyaluron mit einem verringerten Konsum von Schmerzmitteln verbunden und es konnten keine schwerwiegenden nachteiligen Auswirkungen festgestellt wurden (9).

Hyaluron gegen Falten und zur Modellierung von Gesichtspartien

Eine der medizinischen Bereiche, in denen Hyaluron besonders häufig eingesetzt wird, ist die ästhetische Dermatologie. Da Hyaluron vorteilhafte viskoelastische Eigenschaften besitzt – sich also gut verformen lässt und anpasst – und der Möglichkeit, modifizierte und widerstandsfähigere Hyaluronsäure-Partikel zu verwenden, werden Hyaluronsäure-Füllstoffe zur Linderung von Falten, zur Veränderung der Form und des Volumens der Lippen oder zur Modellierung von Wangen und Kinn verwendet.

Die Wirksamkeit der Faltenunterspritzung mit Hyaluronsäure wurde in zahlreichen klinischen Studien nachgewiesen (40). Eine Studie mit 100 Patienten, bei denen ein Hyaluronsäure-Füllstoff zur Korrektur von Falten oder der Lippen verwendet wurden, hat gezeigt, dass bei der Nachsorge nach 12 Monaten noch etwa 60 Prozent der Wirkung vorhanden war (41).

In einer randomisierten doppelblinden Studie wurde die Wirkung eines Füllstoffs namens Zyplast mit der eines Hyaluronsäure-Füllstoffs in der Behandlung der Nasolabialfalten verglichen. Anhand einer Skala zur Bewertung der Tiefe von Falten und einer Skala zur Verbesserung der Ästhetik stellten die Autoren fest, dass unter der Verwendung von Hyaluronsäure weniger Behandlungen benötigt wurden, um ein als optimal angesehenes kosmetisches Ergebnis zu erzielen (42). Beide Stoffe haben sich als sicher erwiesen (40).

In einer weiteren Studie wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Hylaform, einem Hyaluronsäure-Füllstoff, mit denen von Zyplast in der Korrektur der Nasolabialfalten verglichen. Nach einer Dokumentation mithilfe von Fotografien wurden die beiden Füllstoffe als gleich effektiv befunden (40).

Quellenangaben

1

Neuman, Manuela G.; Nanau, Radu M.; Oruña-Sanchez, Loida; Coto, Gabriel (2015): Hyaluronic acid and wound healing. In: Journal of pharmacy & pharmaceutical sciences : a publication of the Canadian Society for Pharmaceutical Sciences, Societe canadienne des sciences pharmaceutiques 18 (1), S. 53–60. DOI: 10.18433/j3k89d

2

Sudha, Prasad N.; Rose, Maximas H. (2014): Beneficial effects of hyaluronic acid. In: Advances in food and nutrition research 72, S. 137–176. DOI: 10.1016/B978-0-12-800269-8.00009-9

3

Fraser, J. R.; Laurent, T. C.; Laurent, U. B. (1997): Hyaluronan. Its nature, distribution, functions and turnover. In: Journal of internal medicine 242 (1), S. 27–33. DOI: 10.1046/j.1365-2796.1997.00170.x

4

Linhardt, Robert J. (1999): Analysis of Glycosaminoglycans with Polysaccharide Lyases. Current Protocols in Molecular Biology (1999) 17.13B.1-17.13B.16. Zuletzt abgerufen am 28.12.2019 von http://www-heparin.rpi.edu/main/app/webroot/files/protocols/4ea47fe85dcad4.97671581.pdf

5

Sasisekharan, Ram; Raman, Rahul; Prabhakar, Vikas (2006): Glycomics approach to structure-function relationships of glycosaminoglycans. In: Annual review of biomedical engineering 8, S. 181–231. DOI: 10.1146/annurev.bioeng.8.061505.095745

6

Puré, Ellen; Assoian, Richard K. (2009): Rheostatic signaling by CD44 and hyaluronan. In: Cellular Signalling 21 (5), S. 651–655. DOI: 10.1016/j.cellsig.2009.01.024

7

Romagnoli, Elisabetta; Mascia, Maria Lucia; Cipriani, Cristiana; Fassino, Valeria; Mazzei, Franco; D’Erasmo, Emilio et al. (2008): Short and long-term variations in serum calciotropic hormones after a single very large dose of ergocalciferol (vitamin D2) or cholecalciferol (vitamin D3) in the elderly. In: The Journal of clinical endocrinology and metabolism 93 (8), S. 3015–3020. DOI: 10.1210/jc.2008-0350

8

Walker, Kendra; Basehore, Brandon M.; Zito, Patrick M. (2019): Hyaluronic Acid. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2019. PMID: 29494047

9

Salwowska, Natalia M.; Bebenek, Katarzyna A.; Żądło, Dominika A.; Wcisło-Dziadecka, Dominika L. (2016): Physiochemical properties and application of hyaluronic acid. A systematic review. In: Journal of cosmetic dermatology 15 (4), S. 520–526. DOI: 10.1111/jocd.12237

10

Kogan, Grigorij; Soltés, Ladislav; Stern, Robert; Gemeiner, Peter (2007): Hyaluronic acid. A natural biopolymer with a broad range of biomedical and industrial applications. In: Biotechnology letters 29 (1), S. 17–25. DOI: 10.1007/s10529-006-9219-z

11

van Beek, Mark; Weeks, Andrea; Jones, Lyndon; Sheardown, Heather (2008): Immobilized hyaluronic acid containing model silicone hydrogels reduce protein adsorption. In: Journal of biomaterials science. Polymer edition 19 (11), S. 1425–1436. DOI: 10.1163/156856208786140364

12

Kanchwala, Suhail K.; Holloway, Lisa; Bucky, Louis P. (2005): Reliable soft tissue augmentation. A clinical comparison of injectable soft-tissue fillers for facial-volume augmentation. In: Annals of plastic surgery 55 (1), 30-5; discussion 35. DOI: 10.1097/01.sap.0000168292.69753.73

13

Tezel, Ahmet; Fredrickson, Glenn H. (2008): The science of hyaluronic acid dermal fillers. In: Journal of cosmetic and laser therapy : official publication of the European Society for Laser Dermatology 10 (1), S. 35–42. DOI: 10.1080/14764170701774901

14

Andre, Pierre (2008): New trends in face rejuvenation by hyaluronic acid injections. In: Journal of cosmetic dermatology 7 (4), S. 251–258. DOI: 10.1111/j.1473-2165.2008.00402.x

15

Gupta, S.; Hawker, G. A.; Laporte, A.; Croxford, R.; Coyte, P. C. (2005): The economic burden of disabling hip and knee osteoarthritis (OA) from the perspective of individuals living with this condition. In: Rheumatology (Oxford, England) 44 (12), S. 1531–1537. DOI: 10.1093/rheumatology/kei049

16

Barbucci, R.; Lamponi, S.; Borzacchiello, A.; Ambrosio, L.; Fini, M.; Torricelli, P.; Giardino, R. (2002): Hyaluronic acid hydrogel in the treatment of osteoarthritis. In: Biomaterials 23 (23), S. 4503–4513. DOI: 10.1016/S0142-9612(02)00194-1

17

Moreland, Larry W. (2003): Intra-articular hyaluronan (hyaluronic acid) and hylans for the treatment of osteoarthritis. Mechanisms of action. In: Arthritis research & therapy 5 (2), S. 54–67. DOI: 10.1186/ar623

18

Bates, E. J.; Harper, G. S.; Lowther, D. A.; Preston, B. N. (1984): Effect of oxygen-derived reactive species on cartilage proteoglycan-hyaluronate aggregates. In: Biochemistry international 8 (5), S. 629–637. PMID: 6548142

19

Saari, H.; Konttinen, Y. T. (1989): Determination of synovial fluid hyaluronate concentration and polymerisation by high performance liquid chromatography. In: Annals of the rheumatic diseases 48 (7), S. 565–570. DOI: 10.1136/ard.48.7.565

20

Moore, A. R.; Willoughby, D. A. (1995): Hyaluronan as a drug delivery system for diclofenac. A hypothesis for mode of action. In: International journal of tissue reactions 17 (4), S. 153–156. PMID: 8867645

21

Ghosh, P.; Holbert, C.; Read, R.; Armstrong, S. (1995): Hyaluronic acid (hyaluronan) in experimental osteoarthritis. In: The Journal of rheumatology. Supplement 43, S. 155–157. PMID: 7752123

22

Altman, R. D.; Moskowitz, R. (1998): Intraarticular sodium hyaluronate (Hyalgan) in the treatment of patients with osteoarthritis of the knee. A randomized clinical trial. Hyalgan Study Group. In: The Journal of rheumatology 25 (11), S. 2203–2212. PMID: 9818665

23

Szabó, Andrea; Zelkó, Romána; Antal, István (2011): Reumás megbetegedések kezelése intraartikuláris készítménnyel. In: Acta pharmaceutica Hungarica 81 (2), S. 77–86. PMID: 21800713

24

Maltese, Adriana; Borzacchiello, Assunta; Mayol, Laura; Bucolo, Claudio; Maugeri, Francesco; Nicolais, Luigi; Ambrosio, Luigi (2006): Novel polysaccharides-based viscoelastic formulations for ophthalmic surgery. Rheological characterization. In: Biomaterials 27 (29), S. 5134–5142. DOI: 10.1016/j.biomaterials.2006.05.036

25

Kultti, Anne; Li, Xiaoming; Jiang, Ping; Thompson, Curtis B.; Frost, Gregory I.; Shepard, H. Michael (2012): Therapeutic targeting of hyaluronan in the tumor stroma. In: Cancers 4 (3), S. 873–903. DOI: 10.3390/cancers4030873

26

Jacobetz, Michael A.; Chan, Derek S.; Neesse, Albrecht; Bapiro, Tashinga E.; Cook, Natalie; Frese, Kristopher K. et al. (2013): Hyaluronan impairs vascular function and drug delivery in a mouse model of pancreatic cancer. In: Gut 62 (1), S. 112–120. DOI: 10.1136/gutjnl-2012-302529

27

Jiang, Ping; Li, Xiaoming; Thompson, Curtis B.; Huang, Zhongdong; Araiza, Flavio; Osgood, Ryan et al. (2012): Effective targeting of the tumor microenvironment for cancer therapy. In: Anticancer research 32 (4), S. 1203–1212. PMID: 22493350

28

Slevin, Mark; Krupinski, Jurek; Gaffney, John; Matou, Sabine; West, David; Delisser, Horace et al. (2007): Hyaluronan-mediated angiogenesis in vascular disease. Uncovering RHAMM and CD44 receptor signaling pathways. In: Matrix biology : journal of the International Society for Matrix Biology 26 (1), S. 58–68. DOI: 10.1016/j.matbio.2006.08.261

29

Stern, Robert; Asari, Akira A.; Sugahara, Kazuki N. (2006): Hyaluronan fragments. An information-rich system. In: European journal of cell biology 85 (8), S. 699–715. DOI: 10.1016/j.ejcb.2006.05.009

30

Jacobson, Annica; Rahmanian, Mehdi; Rubin, Kristofer; Heldin, Paraskevi (2002): Expression of hyaluronan synthase 2 or hyaluronidase 1 differentially affect the growth rate of transplantable colon carcinoma cell tumors. In: International journal of cancer 102 (3), S. 212–219. DOI: 10.1002/ijc.10683

31

Lokeshwar, Vinata B.; Cerwinka, Wolfgang H.; Isoyama, Tadahiro; Lokeshwar, Bal L. (2005): HYAL1 hyaluronidase in prostate cancer. A tumor promoter and suppressor. In: Cancer research 65 (17), S. 7782–7789. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-05-1022

32

Neuman, Manuela G.; Oruña, Loida; Coto, Gabriel; Lago, Guillermo; Nanau, Radu; Vincent, Marc (2010): Hyaluronic acid signals for repair in ethanol-induced apoptosis in skin cells in vitro. In: Clinical biochemistry 43 (10-11), S. 822–826. DOI: 10.1016/j.clinbiochem.2010.04.005

33

Nyman, Erika; Huss, Fredrik; Nyman, Torbjörn; Junker, Johan; Kratz, Gunnar (2013): Hyaluronic acid, an important factor in the wound healing properties of amniotic fluid. In vitro studies of re-epithelialisation in human skin wounds. In: Journal of plastic surgery and hand surgery 47 (2), S. 89–92. DOI: 10.3109/2000656X.2012.733169

34

Law, Ching-Hsuan; Li, Ji-Min; Chou, Hsiu-Chuan; Chen, Yu-Hua; Chan, Hong-Lin (2013): Hyaluronic acid-dependent protection in H9C2 cardiomyocytes. A cell model of heart ischemia-reperfusion injury and treatment. In: Toxicology 303, S. 54–71. DOI: 10.1016/j.tox.2012.11.006

35

Wu, Chieh-Lin; Chou, Hsiu-Chuan; Li, Ji-Min; Chen, Yi-Wen; Chen, Jui-Hsiang; Chen, Yu-Hua; Chan, Hong-Lin (2013): Hyaluronic acid-dependent protection against alkali-burned human corneal cells. In: Electrophoresis 34 (3), S. 388–396. DOI: 10.1002/elps.201200342

36

Humbert, Philippe; Mikosinki, Jacek; Benchikhi, Hakima; Allaert, François-André (2013): Efficacy and safety of a gauze pad containing hyaluronic acid in treatment of leg ulcers of venous or mixed origin. A double-blind, randomised, controlled trial. In: International wound journal 10 (2), S. 159–166. DOI: 10.1111/j.1742-481X.2012.00957.x

37

Onesti, M. G.; Fioramonti, P.; Carella, S.; Fino, P.; Sorvillo, V.; Scuderi, N. (2013): A new association between hyaluronic acid and collagenase in wound repair. An open study. In: European review for medical and pharmacological sciences 17 (2), S. 210–216. PMID: 23377810

38

Gerwin, Nicole; Hops, Caroline; Lucke, Andrea (2006): Intraarticular drug delivery in osteoarthritis. In: Advanced drug delivery reviews 58 (2), S. 226–242. DOI: 10.1016/j.addr.2006.01.018

39

Rohrich, Rod J.; Ghavami, Ashkan; Crosby, Melissa A. (2007): The role of hyaluronic acid fillers (Restylane) in facial cosmetic surgery. Review and technical considerations. In: Plastic and reconstructive surgery 120 (6 Suppl), 41S-54S. DOI: 10.1097/01.prs.0000248794.63898.0f

40

Rohrich, Rod J.; Ghavami, Ashkan; Crosby, Melissa A. (2007): The role of hyaluronic acid fillers (Restylane) in facial cosmetic surgery. Review and technical considerations. In: Plastic and reconstructive surgery 120 (6 Suppl), 41S-54S. DOI: 10.1097/01.prs.0000248794.63898.0f

41

Olenius, M. (1998): The first clinical study using a new biodegradable implant for the treatment of lips, wrinkles, and folds. In: Aesthetic plastic surgery 22 (2), S. 97–101. DOI: 10.1007/s002669900172

42

Narins, Rhoda S.; Brandt, Fredric; Leyden, James; Lorenc, Z. Paul; Rubin, Mark; Smith, Stacy (2003): A randomized, double-blind, multicenter comparison of the efficacy and tolerability of Restylane versus Zyplast for the correction of nasolabial folds. In: Dermatologic surgery : official publication for American Society for Dermatologic Surgery [et al.] 29 (6), S. 588–595. DOI: 10.1046/j.1524-4725.2003.29150.x